銀屑病治療進(jìn)展

                              銀屑病治療進(jìn)展

                         李維云 喬樹芳 毛舒和 劉 棟

 

    銀屑病為一原因不明的慢性皮膚病，它的發(fā)生和發(fā)展主要與感染、內(nèi)分泌、代謝障礙、免疫異常、多基因遺傳和精神等因素有關(guān)。近年來隨著對(duì)其病因認(rèn)識(shí)的深入，銀屑病的治療也取得較大進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

 

1．1 抗細(xì)菌治療

    咽喉部鏈球菌感染是誘發(fā)急性點(diǎn)滴型銀屑病的重要因素。_Tokyura等體外測定外周血單核細(xì)胞對(duì)鏈球菌超抗原的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)局部鏈球菌感染可釋放超抗原，引起相關(guān)T細(xì)胞暫時(shí)性活化。Valdimarsson等也認(rèn)為銀屑病是一種由于T細(xì)胞對(duì)鏈球菌M 蛋白和角蛋白的反應(yīng)而引起的自身免疫性疾病，對(duì)于鏈球菌所誘發(fā)的點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)病機(jī)制，Valdimarsson等認(rèn)為M蛋白、致熱外毒素等超抗原成分可通過與T細(xì)胞受體(TCR)vB區(qū)結(jié)合，直接活化T細(xì)胞，有類似致分裂原的作用，導(dǎo)致點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)生。有學(xué)者通過免疫印跡法尋找銀屑病患者和正常對(duì)照血清中抗鏈球菌致熱原M一5抗體，發(fā)現(xiàn)所有點(diǎn)滴型銀屑病患者血清中均存在lgG抗體，該抗體可識(shí)別3種14～70KD的蛋白，而正常對(duì)照和其他類型的銀屑病不與這些蛋白結(jié)合。間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損處存在自身抗體，該抗體不能識(shí)別正常皮膚或非銀屑病患者的皮膚。這些結(jié)果都證實(shí)鏈球菌感染參與了點(diǎn)滴型銀屑病的發(fā)病過程。最近研究還發(fā)現(xiàn)咽喉部鏈球菌感染也是慢性斑塊性銀屑病加重的重要因素，認(rèn)為早期治療感染有益于慢性銀屑病的治療。青霉素和紅霉素聯(lián)合治療(單獨(dú)青霉素易產(chǎn)生耐藥，且難以消除慢性帶菌狀態(tài))可收到良好效果。有報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類SDZ281—240可使銀屑病紅斑和浸潤程度明顯減輕，l0天內(nèi)皮損完全消退。對(duì)治療頑固性斑塊狀銀屑病有良好效果。

 

1．2 抗真菌治療有

    學(xué)者對(duì)25例甲改變的銀屑病患者，取病甲遠(yuǎn)端下方取材，真菌鏡檢4例陽性，培養(yǎng)6例陽性的標(biāo)本中均見到PAS陽性菌絲和孢子。有文獻(xiàn)表明銀屑病患者甲真菌病發(fā)病率較其他病合并甲真菌病的發(fā)病率高，在治療時(shí)需同時(shí)給予抗真菌治療。有人用酮康唑治療4例頭部頑固性銀屑病獲得了成功。在銀屑病的治療中對(duì)60例采用伊曲康唑治療，每日午餐后服0．2，連服4周，停一周再服4周停2周，結(jié)果其總有效率達(dá)94．7％，治愈率為23．7％(編者按：在實(shí)驗(yàn)室檢查無真菌感染依據(jù)時(shí)，不應(yīng)將此作為銀屑病的常規(guī)治療)。有人對(duì)銀屑病患者皮膚鱗屑真菌進(jìn)行了分離并進(jìn)行流式細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮損處真菌陽性率與非皮損處陽性率有顯著性差異(P<0．01)，在銀屑病組82例中有59例培養(yǎng)出糠秕孢子菌，對(duì)照組40例中僅有9例陽性，說明真菌特別是糠秕孢子菌在銀屑病患者的皮膚上都較正常人高，對(duì)銀屑病的發(fā)病有一定影響。

 

    阿維A酯可有效治療各型重癥銀屑病，采用初始劑量l0～25 mg／d，后逐漸加量至達(dá)到滿意的療效后可減量維持，一般達(dá)最佳療效需數(shù)周的時(shí)間，但注意不可減量過快或過早，否則易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。對(duì)膿皰型(PP)比慢性斑塊狀及紅皮病型(PE)更有效，同樣治療過程中不可減量過快或過早。用法：泛發(fā)性PP：阿維A酯0．5～1 mg／(kg·d)，結(jié)合外用藥可增效；關(guān)節(jié)病型銀屑病(PA)參照PE用法；斑塊狀銀屑病：阿維A酯0．75～1．2 mg／(kg·d)；聯(lián)合療法：前述3種維A酸加紫外線可增效及減少本身用藥。阿維A酯還可聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素、蒽林，聯(lián)合內(nèi)用甲氨蝶呤(MTX)及羥基脲等。副作用為：粘膜、皮膚干燥，掌跖、指尖脫屑，皮膚脆性增加及易挫傷，脫發(fā)，鼻衄，骨關(guān)節(jié)痛，眼刺激，甲變化，致畸。另外，口服阿維A時(shí)不能飲酒，因?yàn)樗�與乙醇作用重新酯化成阿維A酯。與四環(huán)素、米諾環(huán)素合用增加假腦瘤的危險(xiǎn)性。對(duì)重癥銀屑病聯(lián)合用藥方案有維A酸加環(huán)孢素A、維A酸加甲氨蝶呤、阿維A(新體卡松)加PU—VA、維A酸加UVB。Muchenberger報(bào)告口服阿維A聯(lián)合PUVA沐浴的方法，治療4例嚴(yán)重型銀屑病皮損改善率均在90％以上，隨訪3月，末見復(fù)發(fā)。未見明顯副作用。美國銀屑病治療中心提出聯(lián)合用藥的方案分為三個(gè)階段，第一階段為快速清除階段，用較大劑量環(huán)孢素?cái)?shù)周至數(shù)月，然后進(jìn)入過渡階段，即逐漸加入維A酸(依曲替酸)，尋找到最大耐受量后逐漸撤出環(huán)孢素A，最后進(jìn)入維持階段，即只用維A酸維持。若再復(fù)發(fā)則加用PUVA或UVB。維A酸也可外用。外用維A酸的藥代動(dòng)力學(xué)明顯優(yōu)于系統(tǒng)用維A酸，它們定向作用于分子靶位，較系統(tǒng)用藥毒性大為減輕。在表皮中有維A酸-／(RAR7)受體故外用表皮中多，給藥后表皮呈陡梯狀，且易溶于皮脂，經(jīng)皮滲入少，真皮中進(jìn)入少，血液中無，系統(tǒng)中擴(kuò)散少。0．05％～0．1％的他扎羅汀(Tazarotene)軟膏外用對(duì)斑塊性銀屑病療效顯著，0．1％ 的他扎羅汀起效早于0．05％的濃度，但停藥后維持時(shí)間較短：而與糖皮質(zhì)激素相比維持時(shí)間稍長。治療過程中約有22．2％～33％的患者會(huì)出現(xiàn)輕中度燒灼感、瘙癢、刺痛感和紅斑。

 

    甲氨蝶呤(MTx)適用于中到重度尋常型(PV)及其他型銀屑病。1971年美國FDA批準(zhǔn)可治療嚴(yán)重的銀屑病，包括銀屑病性甲一皮膚肥厚一骨膜炎。目前仍然是歐美治療重癥銀屑病的首選藥物。在關(guān)節(jié)型銀屑病患者輕型可采用非甾體抗炎藥，中型可選用柳氮磺胺吡啶和金鹽，嚴(yán)重毀壞性關(guān)節(jié)炎可用MTX。其新的用藥準(zhǔn)則是更重視藥物肝毒性的監(jiān)測。忌用于肝、腎和血液病患者，或孕婦、哺乳婦女和育齡期男子。當(dāng)用藥總量達(dá)1．0～1．5 g時(shí)需做肝活檢，此時(shí)是停藥的最合理時(shí)間，因?yàn)榇藭r(shí)是肝慢性毒性的開始。MTX累積量與肝臟損害病理變化的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。治療開始前應(yīng)詢問酗酒史，持續(xù)性肝功能異常、患過乙、丙型肝炎、肝毒用藥史、糖尿病。用藥后應(yīng)每周查一次血常規(guī)，1～2個(gè)月查一次肝功能，4～6個(gè)月查一次腎功能。絕大多數(shù)常用的非甾體抗炎藥可降低MTX腎清除率，增高其濃度，劑量過大可引起MTX中毒，因此應(yīng)避免MTX與非甾體抗炎藥同時(shí)應(yīng)用。

 

    環(huán)孢素A(ciclosporin A，CSA)是一種較強(qiáng)的免疫抑制劑。近年許多研究已證實(shí)其治療銀屑病的效果。CSA有抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子而降低中性粒見異常。細(xì)胞趨化性等作用。CSA對(duì)銀屑病療效肯定，但需維持治療，適用于嚴(yán)重銀屑病。也有人認(rèn)為可將該藥作為交替療法的維持藥之一，療程可達(dá)2年以上。在嚴(yán)重銀屑病準(zhǔn)備更換其它療法時(shí)應(yīng)用CSA，病情反跳。用法：CSA，5 mg／(kg·d)，每日1次或分2次口服。超過標(biāo)準(zhǔn)體重者按標(biāo)準(zhǔn)體重給藥。癥狀控制后，按0．5～1,mg／(kg·d)劑量遞減率減量，直到最低有效劑量維持治療。不良反應(yīng)：主要為腎毒性，有研究指出環(huán)孢素長期使用引起腎小球?yàn)V過率下降25％，僅部分可逆，并與劑量和藥物峰值相關(guān)。因腎損害由慢性技不可逆的危險(xiǎn)，故環(huán)孢素治療銀屑病時(shí)療程不要超過2年。高血壓、高血鉀，感覺異常，震顫，感覺遲鈍或過敏，頭痛，齒齦增生，膽固醇和甘油三酯升高，多毛癥，惡心，厭食，腹瀉及少見的惡性腫瘤等。地塞米松、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、利福平可降低CSA水平。                       

 

5 雷公藤多甙                                          

    雷公藤多甙具有抗炎及抑制細(xì)胞和體液免疫的功能。本藥不產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素類藥物的諸多副作用，對(duì)于輕癥患者可以首選雷公藤多甙或DDS，作者認(rèn)為雷公藤多甙制劑對(duì)各種嚴(yán)重型銀屑病均有肯定效果，且有見效快、副作用小、服用方便等特點(diǎn)，對(duì)病程短、未經(jīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療的病例可首選雷公藤多甙進(jìn)行治療：雷公藤多甙對(duì)生殖細(xì)胞有毒性并能引起白細(xì)胞下降，停藥后能逐漸恢復(fù)，為安全考慮，臨床應(yīng)用過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察其副作用，定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。             

 

 

6 鈣泊三醇                                    

    鈣泊三醇(CPT)近年來已成為治療尋常型銀屑病的一線藥物。它主要作用是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制花生四烯酸從中性多形核粒細(xì)胞的釋放和這些細(xì)胞的游走．使表皮和真皮炎癥浸潤減輕，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，可直接抗炎。系統(tǒng)應(yīng)用迅速代謝失活，因此不適于口服。 Highton對(duì)美國lO個(gè)研究中心的247例銀屑病患者用雙盲法觀察外用CPT的療效，經(jīng)8周治療后，CPT組有70％ 的患者獲≥75％的改善，而外用基質(zhì)組僅19％獲同樣的改善．認(rèn)為CPT治療慢性中等度銀屑病的療效顯著。在安全性方面，外用CPT搽劑治療頭皮銀屑病，治療過程中末發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、肝腎功能等異常改變。有學(xué)者對(duì)靜止期斑塊狀銀屑病，每天外用兩次CPT，治療期間監(jiān)測血鈣及其鈣代謝產(chǎn)物，均未見異常。

 

    該藥主要成分為活性多肽、氨基酸、微 量元素及活性增效劑B胡蘿卜素，其作用機(jī)制可能通過調(diào)解人體表皮角質(zhì)形成細(xì)胞可能防止增殖與分化，維持人體蛋白代謝及多種微量元素平衡、改善微循環(huán)等發(fā)揮治療作用。一般在7～lO天開始見效，表現(xiàn)為大面積脫屑，皮損變薄，多數(shù)患者在5～l2周可達(dá)臨床痊愈。不良反應(yīng)有皮膚粘膜干燥和瘙癢，可能與B胡蘿卜素有關(guān)。有人用迪銀片治療尋常型銀屑病100例。服藥8周，以PASI法評(píng)分檢驗(yàn)，結(jié)果l5例治愈 (15％)，顯效6ID例(60％)，有效l8例 (18％)，無效7例(7％)，總有效率為93％。

 

    PUVA治療銀屑病分為兩個(gè)階段：消除皮損階段和維持治療階段。消除皮損階段UVB開始劑量在美國一般根據(jù)皮膚光敏類型的分級(jí)來確定。而歐洲則根據(jù)最小PUVA 引起的紅斑反應(yīng)高峰一般在48小時(shí)，并可延遲到96小時(shí)，UVA輻射可達(dá)真皮，引起較UVB更強(qiáng)烈和更持久的紅斑反應(yīng)。為此美國目前主張每周治療2～3次，在皮損消退90％以上時(shí)，可進(jìn)入維持治療階段。維持治療用于皮損活動(dòng)明顯，過去有PUVA治療史者。需要至少2個(gè)月的維持治療，每周至每月照射1次。如復(fù)發(fā)應(yīng)增加照射頻率。對(duì)皮損穩(wěn)定患者不作維持治療。PUVA能抑制表皮細(xì)胞DNA合成及抑制細(xì)胞分裂，因此細(xì)胞增值率降低。美國l6個(gè)中心用PUVA治療銀屑病l 380例，每周3次，最終量l3．5 J／cm ，平均累積量253 J／cm ，有效率為歐洲l8個(gè)中心用PUVA治療銀屑病3 136例，每周4次，最終量6．73 J／cm ，平均累積量103．3 J／cm ，有效率94．5％。窄譜UVB(narrow—band UVB)治療銀屑病特別是斑塊狀銀屑病療效明顯優(yōu)于UVB。此外，PUYA還可以與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 (但復(fù)發(fā)率高)、與蒽林外用聯(lián)合、與鈣泊三醇外用聯(lián)合、與MTX聯(lián)合、與維A酸等聯(lián)合使用。PUVA急性副作用為疼痛性紅斑和水腫，癢。長期應(yīng)用致癌的問題已有報(bào)道。曾有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)銀屑病患者過去沒有用過PUVA，但由于較多的患者為白皮膚和暴露于其他致癌因素：如日光、13光燈和光敏藥物，有患皮膚癌的危險(xiǎn)。一項(xiàng)4 799例患者進(jìn)行PUVA治療的調(diào)查中，男性患者接受200次以上的治療后，皮膚鱗癌發(fā)生的危險(xiǎn)和PUVA的治療劑量正相關(guān)。PUVA治療可能有一個(gè)閾值，估計(jì)為200次或1 500 J／cm2。超過值后PUVA就能直接誘發(fā)腫瘤。此外，PUVA治療的病人服用磺胺藥、四環(huán)素類、磺胺脲化合物、氯噻嗪、利尿藥、萘啶酸等光活性藥物引起紫外線灼傷者比未服光活性藥物者多2倍。

 

    近年來隨著銀屑病免疫病理機(jī)制研究的不斷深入和基因工程技術(shù)的突飛猛進(jìn)，已研制或正在研制一批針對(duì)銀屑病免疫學(xué)異常的生物制劑。這些生物制劑根據(jù)作用環(huán)節(jié)目前大致可分為直接殺傷致病T細(xì)胞、抑制T細(xì)胞活化和遷移、促使免疫偏向及阻斷炎癥性細(xì)胞因子活性4類：直接殺傷致病T細(xì)胞的藥物有DAB389IL一2、LFA一3Tip、MEDI一507和Hum291，它們分別針對(duì)T細(xì)胞表面的IL一2R、CD2和CD3分子，通過凋亡或非凋亡機(jī)制誘導(dǎo)致病T細(xì)胞死亡。抑制T細(xì)胞活化和遷移的藥物有efal—izumab、daclizumab、OKTcdr49和CTLA4Ig等。efalizumab是一種針對(duì)CDI1a的人源化單克隆抗體，CDIla是T細(xì)胞表面LFA一1的獨(dú)特a鏈，efalizumab與該鏈結(jié)合后可以阻斷T細(xì)胞上LFA一1與抗原遞呈細(xì)胞上的ICAM結(jié)合，從而減弱活化T細(xì)胞所必需的協(xié)同刺激，并阻斷活化T細(xì)胞向病灶遷移：daclizumab是一種人源化抗CD25單克隆抗體，CD25是T細(xì)胞上IL一2受體的a鏈，daclizumab阻斷CD25與IL一2的結(jié)合而抑制T細(xì)胞的活化與增殖。OKTcdr49是一種針對(duì)CD4的人源化單克隆抗體，通過與TCR復(fù)合物中的CD4結(jié)合而抑制T細(xì)胞活化。CTLA4Ig是一種可溶性嵌合蛋白，可阻斷CD80和CD86與T細(xì)胞上CD28結(jié)合而抑制T細(xì)胞活化。促使免疫偏向的藥物有血小板生成素和重組人白介素lO，前者可直接作用于巨噬細(xì)胞，減少TNF—a、IL一1B及IL一1204o等炎癥因子的產(chǎn)生，還可抑制IL—l2誘導(dǎo)的IFN一7的合成，阻斷Thl型反應(yīng)，加強(qiáng)Th2型反應(yīng)。后者可促進(jìn)Il型細(xì)胞因子產(chǎn)生、抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制單核巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的抗原能力等。阻斷炎癥性細(xì)胞因子活性的藥物有etanercept和infliximab。二者都是通過與TNF的結(jié)合而抑制該炎癥因子的活性。目前這些藥物已進(jìn)入各期l臨床試驗(yàn)或應(yīng)用階段，并顯示出可喜的治療前景。

 

    在銀屑病的發(fā)病中，已公認(rèn)精神心理應(yīng)激可以促發(fā)或加重銀屑病；同樣當(dāng)皮膚受到局部傷害后(寒冷、外傷、感染)，也可以出現(xiàn)銀屑病皮損(同形反應(yīng))。前者可看作內(nèi)因，后者則為外因，二者均由于神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)失調(diào)而誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚內(nèi)感覺神經(jīng)釋放的神經(jīng)肽引起局部神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)而促發(fā)銀屑病。辣椒素可耗竭局部感覺神經(jīng)末梢中的神經(jīng)肽。有人用此治療52例銀屑病，6周后4l例獲顯效。因該藥持續(xù)時(shí)間較短，推薦每日用4次。另外身心的調(diào)節(jié)也是很關(guān)鍵的治療。

 

    文獻(xiàn)報(bào)道較多，主要分為血熱型(進(jìn)行期)清熱涼血，涼血活血湯加減；血燥型(靜止期)滋陰養(yǎng)血，血燥方；血瘀型(退行期)活血化瘀，活血散瘀湯加減。有學(xué)者用涼血活血復(fù)方治療尋常型銀屑病52例，治療4周有效率65％，8周有效率78％ ，且未見明顯副作用。另外有人對(duì)l6種中藥提取液觀察了對(duì)表皮細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在較高濃度(50～100 mg／m1)顯示明顯的抑制表皮細(xì)胞增殖效應(yīng)。這些中藥有土茯苓、白芷、川芎、赤芍、當(dāng)歸、生地、板藍(lán)根、白花蛇舌草、大青葉、紅花、丹皮、側(cè)柏葉、莪術(shù)、白蘚皮、紫草、丹參。綜上所述目前國內(nèi)外治療銀屑病的方法眾多，以上所述方法療效確切，是治療銀屑病的重要手段，而在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中，減少或避免上呼吸道的感染，保護(hù)皮膚避免外傷，調(diào)整身心環(huán)境，生活規(guī)律也是不容忽視的。

 

                                    China J Lepr Skin Dis．Aug 2004，Vo1．20，No．4